Lepirudiini kasutamise juhised

Kuidas ravida

Lepirudiini kasutatakse hepariini poolt indutseeritud II tüüpi trombotsütopeeniaga seotud trombootiliste komplikatsioonide korral. See on haruldane ja sarnaneb hepariini ebasoodsate allergiliste reaktsioonidega, on põhjustatud komplekssest immuunmehhanismist ja seda iseloomustab trombotsüütide arvu kiire ja tugev langus. See on tingitud trombotsüütide sekvestreerimisest vereringesse ja suurenenud trombembooliliste komplikatsioonide risk, mis võib põhjustada osalist invaliidsust, amputatsiooni ja isegi surma.

Lepirudiin võimaldab patsientidel, kellel on II tüüpi hepariiniga indutseeritud trombotsütopeenia, trombembooliliste komplikatsioonide ennetamiseks jätkama tromboosivastast ravi. Lepirudiin vähendab ägeda müokardi infarkti suremust ja ebastabiilse stenokardiaga patsientidel südameoperatsiooni vajadust. Soovitatav annus hepariini poolt indutseeritud trombotsütopeenia II korral on aeglaselt intravenoosseks manustamiseks (kehakaal kuni 110 kg) 0,4 mg / kg / tunnis. Pikaajalise intravenoosse raviga (2-10 päeva) annus - 0,15 mg / kg / tunnis (kehamassiga kuni 110 kg). Lepirudiini poolväärtusaeg on 1 tund, sest see hüdrolüüsub kiiresti. Muutumatu ravim ja selle fragmendid erituvad uriiniga, kuid kumuleeruvad neerupuudulikkuse korral.

Lepirudiini peamine kõrvaltoime on verejooks, mis võib samaaegse antitrombootilise ravi tõttu süveneda. Muud kõrvaltoimed on seotud maksafunktsiooni ja nahareaktsioonide muutustega. Selle ravimi pidev ravi võib viia antikehade - trombiini kompleksi, mis võib tugevdada lepirudiini antitrombootilist toimet, tekke.

Bivalirudiin on sünteetiline peptiid, mis koosneb 20 aminohappejäägist, mis otseselt inhibeerib trombiini, mis seob spetsiifiliselt nii vabade kui ka seotud trombiini katioonset ja anioonset tsentrit. Ravimil on väga lühike poolväärtusaeg ja väike kogus kõrvaltoimeid, nagu seljavalu, iiveldus, hüpotensioon ja peavalud.

Ximelagatraan on teine ​​otsene trombiini inhibiitor, mis on melagatraani eelravim. Ximelagatraan muudetakse lihtsalt etüülestri sideme hüdrolüüsi ja hüdroksüamidiini komponendi redutseerimise tulemusena bioloogiliselt aktiivseks melagatraaniks. Siis seob melagatraan arginiini trombiini, põhjustades pöörduvat pärssimist, mis esineb kohe pärast manustamist. Seerumi poolväärtusaeg on 3-5 tundi, peamised kõrvaltoimed on verejooks ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (7% patsientidest).

Argatroban on otsene trombiini inhibiitor, mis seondub pöördumatult trombiini aktiivse tsentriga, kuid ei vaja efekti antitrombiini III kofaktori. Ravimil on antikoagulantne toime, inhibeerides trombiini poolt indutseeritud reaktsioone, sealhulgas fibriini moodustumist, hüübimisfaktorite V, VIII ja XIII aktiveerimist, valku C ja trombotsüütide agregatsiooni.
Argatroban on väga selektiivne trombiini suhtes, mille inhibeerimiskonstant (Ki) on 0,04 ug / ml. Terapeutiliste kontsentratsioonide korral on see seriinproteaaside suhtes nõrk.

Argatroban pärsib nii vaba kui ka seotud trombiini toimet. Patsiendid, kes saavad pidevalt argatrobaani, manustatakse ravimit intravenoosselt boolusena (100 ug / kg) ja seejärel annuse 3 ug / kg / min korral ägeda isheemiast tingitud rünnaku korral, mis tagab ägeda koronaarsüsteemi puudulikkuse korral ohutu antikoagulatsiooni ilma veritsusriskita. Ravim seondub seerumivalkudega 54%. Maksa metaboliseeritud. Ainus haigus, milles USA-s argatrobaani retsepti heaks kiidetakse, on hepariiniga indutseeritud trombotsütopeenia ja hepariiniravi ajal ka immuunpuudulikkus.

Kuigi hepariini poolt indutseeritud trombotsütopeenia esmane ravi seisneb hepariini kasutamise lõpetamises, võivad patsiendid trombemboolia ennetamiseks vajada antikoagulanti. Terve maksaga täiskasvanutele soovitatav algannus argatroban on 2 μg / kg / min, mida manustatakse pideva intravenoosse infusioonina. Raske kõrvaltoime on verejooks, mis tekib 5% -l juhtudest.

Aspiriini ja hepariini kasutamise piirangud on viinud uute antitrombootiliste ainete, sealhulgas tromboksaan A2 inhibiitorite (sealhulgas ADP antagonistide), trombotsüütide adhesiooniretseptori antagonistide (sealhulgas GPIb / IX antagonistide) ja trombiini moodustumise või aktiivsuse inhibiitorite tekkimiseni. Uued antitrombootilised strateegiad on suunatud tugevate spetsiifiliste trombotsüütide funktsiooni inhibiitorite ja ensümaatiliste koagulatsioonireaktsioonide ahelate loomisele. Uute antitrombootiliste ainete määramise näited on praegu kindlaks määratud teatavate haiguste ravis. Nende hulka kuuluvad ravimid, mis inhibeerivad adhesiooni ja trombotsüütide agregatsiooni; ravimid, mis blokeerivad trombiini moodustumist ja aktiivsust; ravimid, mis suurendavad looduslikku antikoagulantset aktiivsust või endogeenset fibrinolüüsi.

Lepirudiin (lepirudiin)

Hääldus
vene keeles: (LEP-i-ruh-din)
inglise keeles: (LEP-ih-ruh-din)

Lepirudiin

Kaubanimed

Refludan
-Süstelahuse pulber, 50 mg

Farmakoloogia

Üks lepirudiini molekul (rDNA) seob 1 trombiini molekuli ja blokeerib trombiini trombogeenset aktiivsust.

Farmakokineetika

Levitamine

Pärast IV manustamist järgneb jagunemisele 2-sektsiooniline mudel, mille esialgne poolväärtusaeg on ligikaudu 10 minutit.

Ainevahetus

Arvatakse, et lepirudiin metaboliseerub aminohapete vabastamisega kataboolse hüdrolüüsi teel.

Likvideerimine

Likvideerimine järgneb esimese astme kineetikale ja seda iseloomustab terminal t ? umbes 1,3 tundi. Umbes 48% manustatud annusest eritub uriiniga (35% muutumatul kujul).

Eripopulatsioonid

Patsientidel, kellel on märgatav neerupuudulikkus (tsükliline vähem kui 15 ml / min) ja hemodialüüsi korral, eliminatsioon t ? pikendatud kuni 2 päeva.

Süsteemne Cl-20% on eakatel madalam kui noorematel patsientidel.

Süsteemne Cl on naistel umbes 25% madalam kui meestel.

Näidustused ja kasutamine

Antikoagulatsioon hepariini poolt indutseeritud trombotsütopeenia ja sellega seotud trombemboolsete haigustega patsientidel edasiste trombembooliliste komplikatsioonide vältimiseks.

Märgistamata kasutusviisid

Täiendav ravi ebastabiilse stenokardia raviks; äge mi ilma lubade taseme suurendamiseta Saint; süvaveenide tromboosi ennetamine; patsientidel, kellel tehakse pärgarterite perkutaanne sekkumine.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus hirudiinide või toote komponentide suhtes.

Manustamine ja annustamine

IV 0,4 mg / kg (kuni 110 kg kehamassi kohta) aeglaselt (näiteks rohkem kui 15-20 sekundit) boolusena, millele järgneb 0,15 mg / kg / h (kuni 110 kg kehamassi kohta) pideva intravenoosse infusioonina 2-10 päeva või rohkem vastavalt vajadusele kliiniliselt.

Annuse muutmine
Täiskasvanud

IV Kui kinnitatud aPTT suhe on sihtmärgist madalam, suurendage infusioonikiirust 20% võrra ja määrake aPTT suhe veel 4 tundi hiljem. Ärge ületage infusioonikiirust 0,21 mg / kg / h, ilma et kontrolliksite hüübimishäirete esinemist, mis võiksid takistada sobivat aPTT vastust. Kui kinnitatud aPTT-de suhe on sihtmärgist kõrgem, peatus infusioon 2 tunni jooksul. Taaskäivitamisel vähendage sissevoolu 50% -ni ja määrake aPTT suhe veel 4 tundi hiljem.

Neerufunktsiooni kahjustus
Täiskasvanud

IV vähendab annust teadaoleva või kahtlustatava neerufunktsiooni häire (tsükliline alla 60 ml / min või seerumi kreatiniinisisaldus üle 1,5 mg / dl) olemasolu. Lisaks neerutaluvuse kontrollimisele tuleks kasutada aPTT-analüüsi. Kõigil neerufunktsiooniga patsientidel on boolusannus vähenenud? tuleks vähendada 0,2 mg / kg. Kas standardset esialgset infusioonikiirust vähendatakse järgmiselt? 45-60 ml / min või seerumi tsükliline kreatiniin 1,6-2 mg / dl? manustada 50% standardse infusioonikiirusega (0,075 mg / kg / h). 30 44 ml / min või seerumi kreatiniini tsükliline kontsentratsioon 2,1-3 mg / dl - manustada 30% standardse infusioonikiirusega (0,045 mg / kg / h). 15 29 ml / min või seerumi kreatiini tsükliline 3,1 kuni 6 mg / dl - manustada 15% standardse infusioonikiirusega (0,0225 mg / kg / h). Alla 15 ml / min või seerumi kreatiin on suurem kui 6 mg / dl? Vältige või peatage infusioon.

Trombolüütiline ravi
Täiskasvanud

IV esialgne boolus 0,2 mg / kg pärast pidevat infusiooni 0,1 mg / kg / h.

Suukaudsete antikoagulantide asendamine
Täiskasvanud

Lepirudiini annust vähendatakse järk-järgult, et saavutada aPTT suhe veidi üle 1,5 kuni suukaudse antikoagulatsiooni alguse. Alustage kumariini derivaate ainult siis, kui normaliseerite trombotsüütide arvu. Alustage annuse säilitusannust mittesisaldava annusega. Et vältida kumariini alguses protrombootilisi toimeid, jätkake parenteraalset antikoagulatsiooni 4... 5 päeva jooksul.

Üldnõukogu

  • Manustamiseks IV. Mitte intradermaalseks, intravenoosseks või subkutaanseks manustamiseks.
  • Järgige valmistaja juhiseid pulbri valmistamiseks ja lahustunud lahuse lahjendamiseks.
  • Kasutage parandatud lahust kohe. Kasutamata infusiooni lahendus tuleb kõrvaldada 24 tunni pärast.
  • Võtke ühendust oma insert tootjaga, et see vastaks IV vedelikele ja muudele ravimitele.
  • Ärge manustage, kui lahus on hägune, värvunud või sisaldab tahkeid osakesi.
  • Enne manustamist soojendage see toatemperatuurini.
  • Veenduge, et hematokriti või hemoglobiinisisalduse algväärtus, trombotsüütide arv ja aPTT suhe (patsiendi aPTT üle aPTT kontrollväärtuse) on täidetud ja enne ravi alustamist hinnatud.
  • Ärge alustage ravi, kui algväärtuse aPTT suhe on 2,5 või rohkem.
  • Veenduge, et aPTT suhe määrati 4 tundi pärast ravi alustamist ja pärast iga annuse korrigeerimist ja vähemalt iga 24 tunni järel ravi ajal.
  • Pakkuge sagedasemat APTT-jälgimist neerukahjustusega või raske maksakahjustusega patsientidel.
  • Tagage annuse kohandamine, et säilitada APTT vahekord 1,5 ja 2,5 vastavalt tootja soovitustele annuse korrigeerimiseks.

Stabiilsus säilitamisel

Hoida avamata viaalid külmkapis (36 ° 46 ° F) või reguleeritud toatemperatuuril (59 ° 77 ° F). Valmis lahus püsib toatemperatuuril kuni 24 tundi stabiilsena (näiteks infusiooni ajal).

Ravimite koostoimed

Verejooksu risk võib suureneda.

Laboratoorsete testide koostoimed

Pole hästi dokumenteeritud.

Kõrvaltoimed

Kardiovaskulaarsüsteem

Südamepuudulikkus (2%).

Ole kohtlemine

Verdumine punktsioonikohtadest ja haavadest (11%); allergilised nahareaktsioonid (4%).

GI ja rektaalne verejooks (5%).

Stenokardia

Hematuria (4%); vaginaalne verejooks (2%).

Hematoloogiline

Aneemia või hemoglobiini isoleeritud langus (12%); sepsis (4%).

Maks

Ebanormaalne maksafunktsioon (5%).

Neer

Ebanormaalne neerufunktsioon (2%).

Hingamisteed

Erinevad

Hematoom või klassifitseerimata verejooks (11%); kõrge temperatuur, mitu viga (4%); täpsustamata nakkused (2%); intrakraniaalne verejooks; allergilised reaktsioonid (sh köha, bronhospasm, striidor, düspnoe [1% kuni alla 10%]); anafülaktilised reaktsioonid (pärast turustamist).

Ohutusabinõud

Rasedus

Imetamine

Ohutus ja efektiivsus ei ole kindlaks tehtud.

Ülitundlikkus

Võib esineda allergilisi ja ülitundlikkusreaktsioone, sh anafülaksiat (šoki või surma tõttu).

Neerufunktsioon

Reguleerige annuseid, nagu näidatud.

Maksafunktsioon

Võib tõhustada antikoagulantset toimet.

Hemorraagilised sündmused

Hemorraagilised sündmused võivad esineda kõikjal. Jälgige patsiendil ravi ajal veritsuse märke. Kui verejooks (nt nasaalne hematuria; hematemesis; verine või must, oodake väljaheiteid). Või kahtlustatakse (nt hematokriti või BP-i seletamatut vähenemist või seletamatuid sümptomeid), teavitage sellest viivitamatult tervishoiuteenuse osutajat.

Intrakraniaalne veritsus

Trombolüütilise ravi (nt alteplaas, streptokinaas) koosmanustamisel võib tekkida intrakraniaalne verejooks eluiga.

Angiox® (Angiox)

Aktiivne koostisosa:

Sisu

Farmakoloogiline rühm

Nosioloogiline klassifikatsioon (ICD-10)

Koostis

Annustusvormi kirjeldus

Lüofilisaat: poorne mass valgest peaaegu valgeks.

Valmislahus: selge või kergelt opalestseeruv värvitu või helekollase värvusega lahus.

Iseloomulik

Bivalirudiin on üheahelaline polüpeptiid molekulmassiga 2180.19, mis koosneb 20 aminohappest ja põhineb hirudiini struktuuril. Trombiini otsese inhibiitorina inhibeerib bivalirudiin kõiki trombiini katalüüsitavaid ja indutseerivaid reaktsioone, sealhulgas fibriini moodustumist, hüübimisfaktorite V, VIII ja XIII aktiveerimist, valgu C ja trombotsüütide agregatsiooni aktiveerimist. Bivalirudiinil on kõrge selektiivsus trombiini suhtes, inhibitsiooni konstant (Ki) on 2,3 nM ja see ei nõua kaasfaktoreid.

Farmakoloogiline toime

Farmakodünaamika

Preparaat Angioks® sisaldab bivalirudiini, selektiivset, pöörduvat ja otsest trombiini inhibiitorit, mis seostub trombiini katalüütilise saidiga, samuti vaba ja fibriiniga seotud trombiini aniooniga seondumise kohale.

Trombiinil on keskne roll trombide moodustumine lõhestades fibrinogeeni fibriini moodustumiseks monomeeride ja aktiveerides XIII hüübimisfaktor moodustamaks aktiivset faktorit XIII hüübimine et aitab moodustada kovalentseid võrkstruktuuride fibriini molekule, mille tulemusel moodustus stabiilne tromb.

Trombiin aktiveerib ka hüübimisfaktorit V ja VIII, mis aitab kaasa trombiini edasisele moodustamisele ja aktiveerib trombotsüüte, stimuleerides nende agregeerumist ja graanulite vabanemist. Bivalirudiin inhibeerib kõiki neid trombiini toimeid.

Binding bivalirudiiniga trombiini ja seega mahasurumiseks aktiivsust viimane on pöörduv, sest trombiini lõhustab aeglaselt bivalirudiiniga Arg3-Pro4 - side, mille tulemuseks on funktsiooni taastumisele aktiivtsentri trombiini. Seetõttu esineb bivalirudiin täieliku mittekonkureeriva trombiini inhibiitorina, kuid aja jooksul muutub see konkurentsivõimeliseks inhibiitoriks, mis võib esialgu inhibeerida trombiini molekulide koostoimet teiste trombide substraatidega ja vajadusel inhibeerida hüübimisprotsessi.

Bivalirudiin suurendab sõltuvalt kontsentratsioonist inimese normaalse plasmakontsentratsiooni aktiveeritud osalise protrombiiniaja (APTT), trombiiniaja (TB) ja protrombiiniaja (PT) protrombiiniaja (PT). Bivalirudiin ei põhjusta trombotsüütide agregatsiooni seerumis, mis on saadud patsiendilt, kellel on hepariini esilekutsutud trombotsütopeenia / tromboos.

Tervetel vabatahtlikel ja patsientidel bivalirudiinil leitud antikoagulantsed sõltuvalt annusest ja kontsentratsioonist, millest annab tunnistust tõusu poolt aktiveeritud hüübimisajast (FAA), APTT, PT / INR (INR) ja trombiini aega (PT). Bivalirudiini kasutuselevõtu jooksul / / põhjustab mõne minuti pärast märkimisväärset antikoagulantset toimet.

Büalbirudiinil on tromboosivastane toime perkutaanse transluminaalse koronaarse sekkumise (PTCA) ja stentimise ajal.

Bivalirudiini farmakodünaamilisi toimeid saab hinnata antikoagulant-aktiivsuse, sealhulgas ABC, mõõtmise abil. ABC väärtus on positiivselt korrelatsioonis bivalirudiini annuse ja kontsentratsiooniga plasmas. ABC ei muutu ravi ajal kombinatsioonis glükoproteiin GPIIb / IIIa inhibiitoriga.

Olemasolevad andmed viitavad sellele, et bivalirudiin on ohutu ja kasulik hepariini poolt indutseeritud trombotsütopeenia ja hepariini poolt indutseeritud trombotsütopeenia sündroomi põdevatel patsientidel, kellel on trombootiline sündroom, kuid teave on piiratud.

Farmakokineetika

Farmakokineetilised parameetrid on lineaarsed.

Imemine Bivalirudiini biosaadavus koos sisse- ja väljalülitamisega täis ja vahetu.

Keskmine Css bivalirudiin pärast pidevat intravenoosset infusiooni kiirusega 2,5 mg / kg / h on 12,4 μg / ml.

Levitamine Bivalirudiin jaotub kiiresti plasma ja ekstratsellulaarse vedeliku vahel. Vss moodustab 0,1 l / kg. Bivalirudiin ei seondu plasmavalkudega (välja arvatud trombiin) ega punaste verelibledega.

Biotransformatsioon. Eeldatakse, et bivalirudiin, nagu peptiid, on oma kompositsioonis aminohapete suhtes kataboliseerunud, seejärel kasutatakse aminohappeid kehas. Bivalirudiini metaboliseeritakse proteaaside, sealhulgas trombiini kaudu. Põhiline metaboliit, mis tuleneb trombiini toimel N-terminaalse järjestuse sideme lõhustumisest, Arg3-Pro4, ei ole aktiivne, kuna see on seotud trombiini katalüütilise aktiivse saidi afiinsuse kadumisega. Umbes 20% bivalirudiini eritub muutumatul kujul uriiniga.

Järeldus. Intravenoosse süstimise ajal kontsentratsiooni sõltuvust ajast hästi kirjeldab kahekambriline mudel. Järeldus on esimese astme protsess koos terminali Tga1/2 - (25 ± 12) min normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Vastav kliirens on (3,4 ± 0,5) ml / min / kg. T1/2 teeb 35-40 minutit.

Maksapuudulikkus. Bivalirudiini farmakokineetikat maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud, kuid eeldatakse, et see ei muutu, kuna bivalirudiini ei metaboliseeru koos maksaensüümide, näiteks tsütokroom P450 isoensüümide osalusega.

Neerupuudulikkus. Bivalirudiini süsteemne kliirens väheneb glomerulaarfiltratsiooni kiirusega (GFR). Normaalse neerufunktsiooniga ja kergelt neerufunktsiooniga patsientidel on bivalirudiini kliirens sama. Mõõduka või raske neerupuudulikkusega patsientidel on kliirens umbes 80% ja dialüüsitavatel patsientidel ligikaudu 20% (tabel 1).

Bivalirudiini farmakokineetilised parameetrid normaalse ja kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel

Neerupuudulikkusega patsientidel, kellel on Angioks®-ravi, on vaja kontrollida koagulatsiooni parameetreid nagu ABC.

Eakad patsiendid. Eakatel patsientidel hinnati bivalirudiini farmakokineetikat osana farmakokineetilisest uuringust, mis sõltusid neerufunktsioonist. Selle patsiendi vanusegrupi jaoks on vajalik annust kohandada sõltuvalt neerufunktsioonist.

Kehakaal Bivalirudiini doos valitakse sõltuvalt kehakaalust mg / kg.

Bivalirudiini farmakokineetika sõltuvust soost ja rassist ei ole uuritud.

Näidustused Angioks®-ravi

Antikoagulantina:

- täiskasvanud patsientidel, kellel on perkutaanne transluminaalne koronaarne sekkumine (PTCA), sh esmakordsel sümptomaatiliseks sümptomaatiliseks sümptomiteks ägeda müokardiinfarkti (AMI) patsientidel, kellel on EKG elemendi tõus;

- täiskasvanud patsientidel, kellel esineb ebastabiilne stenokardia või äge müokardiinfarkt ilma ST-i segmendi suurenemiseta, mis on näidustatud kiireloomulise või varajase PTCA-ga.

Vastunäidustused

ülitundlikkus bivalirudiini või teiste ravimi komponentide suhtes, samuti hirudiin (leaverid);

aktiivne verejooks või suurenenud verejooksu oht kaasasündinud või omandatud hemostaasi haiguste tekkeks;

raske kontrollimatu hüpertensioon;

subakuutne bakteriaalne endokardiit;

raskekujuline neerukahjustus (GFR-d tuleb kasutada ettevaatusega beeta-brachüteraapia läbiviimisel, võttes arvesse tromboosi juhtudel gammakrateegia ravis.

Kasutamine raseduse ja imetamise ajal

Ravimi kasutamist raseduse ajal ei olnud kontrollitud. Võimalikku ohtu inimese jaoks ei ole määratletud.

Ei ole teada, kas bivalirudiin imendub rinnapiima.

Ravimit Angioks® ei tohi kasutada raseduse ja rinnaga toitmise ajal, välja arvatud juhtudel, kui kasu emale kaalub üles võimaliku ohu lootele ja lapsele.

Kõrvaltoimed

Allpool on kokkuvõte kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetest bivalirudiini saanud patsientidel esinemissageduse järgi: väga sageli (≥1 / 10); sageli (≥1 / 100, 5 cm, kontuursus, valu süstekohas, harva reaktsioonid süstekohas.

Vigastused, mürgistus ja protseduuride komplikatsioonid: sageli - koronaarsest stenost tromboos (ka surmaga lõppenud juhud); harva - reperfusioonikahjustus (hilinenud reperfusiooni verevool või selle puudumine).

Verejooks Verejooksu andmeid hinnati eraldi muudest kõrvalnähtudest (tabel 2).

Verejooksu sagedus sõltuvalt nende paiknemisest (bivalirudiin versus hepariin + glükoproteiin IIb / IIIa inhibiitor)

Vajadusel võib ravimi manustamine samas annuses jätkuda veel 4 tundi pärast FTC lõppu ja seejärel järgmise 4-12 tunni jooksul annuses 0,25 mg / kg / h. Pärast PTCA läbiviimist tuleb patsiente pidevalt jälgida müokardi isheemia sümptomite õigeaegseks avastamiseks.

Patsientidel, kellel oli ebastabiilne rinnaangiin või südamelihase infarkt ilma ST-segmendi suurendada algannust Angioks ® preparaati, mille sisestatakse / booli, 0,1 mg / kg, millele järgneb vahetult ravimi infusiooni annuses 0,25 mg / kg / h mitte rohkem kui 72 tundi. Kui patsient planeeritud CHTKV enne edasist menetlust jet bvalirudiini manustati annuses 0,5 mg / kg, millele järgneb infusioon ravimi annuses 1,75 mg / kg / h kuni lõpp protseduure. Pärast PTCA lõppu võib ravimit manustada järgmise 4-12 tunni jooksul annuses 0,25 mg / kg / h.

Patsientidel, kellel on töödeldud südamega aordiokoronaarne manöövrid (CABG), süstitakse ravimit enne kirurgilise protseduuri algust. Kohe enne CABG-d manustatakse bivalirudiini intravenoosselt annuses 0,5 mg / kg, millele järgneb ravimi infusioon annuses 1,75 mg / kg / h kuni CABG lõpuni. Kui CABG-d kavatsetakse teha kunstliku vereringe all, tuleb IV peatada 1 tund enne operatsiooni, pärast mida on soovitatav alustada ravi fraktsioneerimata hepariiniga (NG).

ABC indikaatoreid saab kasutada bivalirudiini aktiivsuse hindamiseks. ABC väärtuseks 5 minutit pärast bivalirudiini reaktiivset süstimist peaks olema (365 ± 100) s. Kui see näitaja ei ületa 5 min pärast ravimi manustamist 225 s, tuleb bivalirudiini uuesti manustada annuses 0,3 mg / kg. Kui ABC väärtused ületavad 225 s, ei nõuta selle indikaatori edasist kontrollimist, säilitades ravimi annuse 1,75 mg / kg / h. Selleks, et vähendada riski saada madalate ABC-väärtuste hankimist, tuleb enne manustamist põhjalikult segada valmistatud kontsentraat ja lahjendatud lahus ning algannus tuleb kiiresti manustada. Arteriaalset kateetrit saab eemaldada 2 tundi pärast bivalirudiini infusiooni peatamist, ilma ABC täiendava kontrollita.

Kasutamise tunnused teatud patsientide rühmades

Lapsed ja noorukid. Bivalirudiini ohutust ja efektiivsust alla 18-aastastel patsientidel ei ole uuritud.

Eakad patsiendid. Eakatel patsientidel tuleb olla ettevaatlik võimaliku, vanusega seotud, neerufunktsiooni languse tõttu.

Kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Rasketel neerupuudulikkus (GFR ® on vastunäidustatud. Kui neerukahjustus annuse / infusioonimäär tuleb reguleerida. Mõõduka neerupuudulikkusega (GFR 30-59 ml / min), mis kestab CHTKV ja sõltumata sellest, kas nad said umbes bivalirudiiniga akuutne koronaarsündroom (ACS) või mitte, infusioonimääraga tuleks vähendada kuni 1,4 mg / kg / h. algannus 0,75 mg / kg, mis on süstitud jet ei muutu. patsientidel ACS ja kerge neerukahjustus ja soovitatav mõõdukalt raske annuse Angioks ® preparaat (0,1 mg / kg booli / 0,25 mg / kg / h infusioonina) ei muutu sleduet.U häirega patsientidel neerufunktsiooni ajal CHTKV soovita kontrolli hüübimisajast nagu FAA. Tähendus ABC tuleb kontrollida pärast 5 minutit pärast booli algannust. Kui ABC väärtus on väiksem kui 225 s, on vaja uuesti sisestada joa preparaadi doosis 0,3 mg / kg ja kontrollitakse uuesti ABC 5 minutit pärast manustamist korduvannustes.

Kasutamine maksapuudulikkusega patsientidel. Annuse kohandamine ei ole vajalik. Farmakokineetilised uuringud näitavad, et bivalirudiini metabolism maksas on piiratud, seetõttu ei ole bivalirudiini ohutust ja efektiivsust maksapuudulikkusega patsientidel eraldi uuritud.

Samaaegselt nimetamise antikoagulyantami.U teiste patsientide AMI-segmendi elevatsiooniga ST, mis on kavandatud CHTKV, standard teraapia prehospital faasi peaks sisaldama klopidogreeli ja mõnel juhul - NG. Patsientidele võib manustada Angioks ® ravimi 30 minutit pärast sulgemist / v infusiooni NG või 8 tundi pärast s / c süstimist madalmolekulaarse hepariini (LMWH). Ravimit Angiox® võib manustada samaaegselt glükoproteiini GPIIb / IIIa inhibiitoriga.

Soovitused lahuse valmistamiseks ja infusiooni läbiviimiseks. Angioksi viaalile lisatakse 5 ml süstevett ja pudeli pööratakse ettevaatlikult, kuni see on täielikult lahustunud ja saadakse selge lahus. Kasutades steriilset süstalt nõelaga viaalist 5 ml saadud lahust, mida edasi lahjendada dekstroos (glükoos) 5% naatriumkloriidi lahuse või 0,9% -lt kogumahus 50 ml saades lõppkontsentratsioonini 5 mg / ml. Valmis valmislahus ja lahjendatud lahus peaksid olema selged või kergelt opalestseeruvad, värvitu kuni helekollane. Kui lahusel on erinev värv või see määratleb nähtavaid sisselõiget, ei ole selle kasutamine lubatud. Valmislahuse hoidmine temperatuuril 2 kuni 8 ° C ei tohi olla pikem kui 24 tundi. Säilitage lahjendatud lahus temperatuuril 25 ° C kuni 24 tundi.

Üleannustamine

Sümptomid: narkootikumide Angioks® soovitatavate annuste ületamine registreeriti rohkem kui 10 korda. Märkimisväärselt täheldati ka pihustuse (rohkem kui 7,5 mg / kg) manustatavat üleannust ja esialgset annust. Mõnedel patsientidel täheldati ravimi üleannustamise taustal verejooksu.

Ravi: üleannustamise korral tuleb ravi bivalirudiiniga koheselt lõpetada ja patsienti tuleb jälgida, et õigeaegselt tuvastada verejooksu sümptomid. Bivalirudiini antidoot ei ole teada, kuid bivalirudiin läbib hemodialüüsi.

Erijuhised

Angiox®-i soovitatakse samaaegselt manustada koos atsetüülsalitsüülhappe ja klopidogreeliga.

Angioksit ® tohib manustada ainult arst, kellel on kogemused intensiivravi osakonnas või sekkumisravi kardioloogias.

Ärge sisestage / m. Ravimit Angioks® tuleb manustada intravenoosse süstimise süsteemiga. Ärge kasutage süsteemi sisse / aasta bivalirudiiniga manustamiseks neid ravimeid, sest need põhjustavad lahuse hägusus, moodustamise mikroosakesi või tugev sademete: alteplaasiga, amiodaroonvesinikkloriidi, amfoteritsiin B, kloorpromasiinvesinikkloriid, diasepaam, prokloorperasiindisülaat reteplaas streptokinaas ja vankomütsiini vesinikkloriid.

Tabelis 4 on näidatud ravimid, mille puhul kokkusobimatus bivalirudiiniga sõltub nende kontsentratsioonist lahuses.

Ravimid, mille kokkusobivus bivalirudiiniga sõltub nende kontsentratsioonist

Lepirudiini kasutamise juhised

Kerge neerupuudulikkus (60... 89 ml / min)

Mõõdukas neerupuudulikkus (30... 59 ml / min)

Raske neerupuudulikkus (10... 29 ml / min)

Dialüüsi patsiendid (dialüüsi puudumisel)

Neerupuudulikkusega patsientidel, kellel on Angioks®-ravi, on vaja kontrollida koagulatsiooni parameetreid, näiteks ABC-d.

Eakad patsiendid: bivalirudiini farmakokineetikat eakatel patsientidel hinnati osana farmakokineetilisest uuringust, sõltuvalt neerufunktsioonist. Selle patsiendi vanusegrupi jaoks on vajalik annust kohandada sõltuvalt neerufunktsioonist.

Kehakaal: bivalirudiini annust kohandatakse sõltuvalt kehakaalust mg / kg.

Bivalirudiini farmakokineetika sõltuvust soost ja rassist ei ole uuritud.

Farmakodünaamika

Ravim sisaldab bivalirudiiniga Angioks - selektiivne ja pöörduv otsene trombiini inhibiitor, mis seondub trombiini katalüütilise saidi, samuti vastava anioone seostumissaidist nii vaba ja fibriini seotud trombiini.

Bivalirudiin on üheahelaline polüpeptiid molekulmassiga 2180.19, mis koosneb 20 aminohappest ja põhineb hirudiini struktuuril. Trombiini otsese inhibiitorina inhibeerib bivalirudiin kõiki trombiini katalüüsitavaid ja indutseerivaid reaktsioone, sealhulgas fibriini moodustumist, hüübimisfaktorite V, VIII ja XIII aktiveerimist, valgu C ja trombotsüütide agregatsiooni aktiveerimist. Bivalirudiinil on kõrge selektiivsus trombiini suhtes, inhibitsiooni konstant (Ki) on 2,3 nM ja see ei nõua kaasfaktoreid.

Trombiinil on keskne roll trombide moodustumine lõhestades fibrinogeeni fibriini moodustumiseks monomeeride ja aktiveerides XIII hüübimisfaktor moodustamaks aktiivset faktorit XIII hüübimine et aitab moodustada kovalentseid võrkstruktuuride fibriini molekule, mille tulemusel moodustus stabiilne tromb. Trombiin aktiveerib ka hüübimisfaktorit V ja VIII, mis aitab kaasa trombiini edasisele moodustamisele ja aktiveerib trombotsüüte, stimuleerides nende agregeerumist ja graanulite vabanemist. Bivalirudiin inhibeerib kõiki neid trombiini toimeid.

bivalirudiiniga seostuma trombiini ja seega mahasurumiseks Viimasel aktiivsus on pöörduv trombiini lõhustab aeglaselt bivalirudiiniga Arg3-Pro4 side, mis viib taastamist funktsiooni aktiivse saidiga trombiini. Seetõttu esineb bivalirudiin täieliku mittekonkureeriva trombiini inhibiitorina, kuid aja jooksul muutub see konkurentsivõimeliseks inhibiitoriks, mis võib esialgu inhibeerida trombiini molekulide koostoimet teiste trombide substraatidega ja vajadusel inhibeerida hüübimisprotsessi.

Bivalirudiiniga suurendab aktiveeritud osalise tromboplastiini aja (APTT), trombiini aega (TV) ja protrombiini aja (PT) inimese normaalse plasma in vitro kontsentratsioonist sõltuv. Bivalirudiiniga ei põhjusta trombotsüütide agregatsiooni, erinevalt saadud seerumis patsiendilt sündroom, hepariini põhjustatud trombotsütopeenia / tromboosi ajalugu.

Tervetel vabatahtlikel ja patsientidel bivalirudiinil leitud antikoagulantsed sõltuvalt annusest ja kontsentratsioonist, millest annab tunnistust tõusu poolt aktiveeritud hüübimisajast (FAA), APTT, PT / rahvusvaheline normaliseerides suhte (INR) ja TV. Bivalirudiini intravenoosne manustamine põhjustab mõne minuti pärast mõõdetavat antikoagulantset toimet.

Büalbirudiinil on tromboosivastane toime perkutaanse transluminaalse koronaarse sekkumise (PTCA) ja stentimise ajal.

Bivalirudiini farmakodünaamilisi toimeid saab hinnata koagulatsioonivastase toime, sealhulgas ABC, mõõtmisega. ABC väärtus on positiivselt korrelatsioonis bivalirudiini annuse ja kontsentratsiooniga plasmas. ABC ei muutu ravi ajal kombinatsioonis glükoproteiin GPIIb / IIIa inhibiitoriga.

Olemasolevad andmed viitavad sellele, et bivalirudiin on ohutu ja kasulik hepariini poolt indutseeritud trombotsütopeenia ja hepariini poolt indutseeritud trombotsütopeenia sündroomi põdevatel patsientidel, kellel on trombootiline sündroom, kuid teave on piiratud.

Kasutamisnäited

Antikoagulantina

- täiskasvanud patsientidel, kellel on perkutaanne transluminaalne koronaarne sekkumine (PTCA), sealhulgas esmase PTCA esmakordsel kasutamisel ägeda müokardi infarkti (AMI) patsientidel, kellel on EKG segmendi tõus

- täiskasvanud patsientidel, kellel esineb ebastabiilne stenokardia või äge müokardiinfarkt ilma ST-i segmendi suurenemiseta, mis on näidustatud kiireloomulise või varajase PTCA

Angioksi soovitatakse samaaegselt määrata koos atsetüülsalitsüülhappe ja klopidogreeliga.

Annustamine ja manustamine

Intravenoosseks manustamiseks.

Täites perkutaantransluminaalseid sepelvaltimotoimenpide (CHTKV), sealhulgas kui esmane CHTKV ägeda müokardiinfarkti (AMI) ST-segmendi elevatsiooniga EKG Angioks ravim manustatakse veenisiseselt annuses 0,75 mg / kg kehakaalu kohta, millele järgnes jätkab viivitamatult infusioonikiirus 1,75 mg / kg / h enne protseduuri lõppu. Vajadusel võib ravimi manustamine samas annuses jätkuda veel 4 tundi pärast FTC lõppu ja seejärel järgmise 4-12 tunni jooksul annuses 0,25 mg / kg / h.

Pärast PTCA läbiviimist tuleb patsiente pidevalt jälgida müokardi isheemia sümptomite õigeaegseks avastamiseks.

Patsientidel, kellel oli ebastabiilne rinnaangiin või südamelihase infarkt ilma ST-segmendi suurendada algannust Angioks® ravim, mis manustatakse intravenoosselt on 0,1 mg / kg kehakaalu kohta, millele järgnes kohene ravimi infusiooni annuses 0,25 mg / kg / h mitte rohkem kui 72 tundi

Kui patsiendil on PTCA kavandatud, manustatakse enne bivalirudiini manustamist ka annuses 0,5 mg / kg kehamassi kohta, millele järgneb ravimi infusioon annusega 1,75 mg / kg / h enne protseduuri lõppu. Pärast PTCA lõppu võib ravimit manustada järgmise 4-12 tunni jooksul annuses 0,25 mg / kg / h.

Patsientidel, kellel on töödeldud südamega aordiokoronaarne manöövrid (CABG), süstitakse ravimit enne kirurgilise protseduuri algust. Vahetult enne pärgarteri bvalirudiini veenisiseselt annuses 0,5 mg / kg kehakaalu kohta, millele järgneb infusioon ravimi annuses 1,75 mg / kg / h kuni lõpp pärgarteri.

Kui CABG-d kavatsetakse teostada kunstliku vereringes, tuleb bivalirudiini intravenoosne manustamine lõpetada 1 tund enne operatsiooni, seejärel on soovitatav alustada ravi fraktsioneerimata hepariiniga (NG).

Preparaadi valmistatud kontsentraat ja lahjendatud lahus tuleb enne manustamist põhjalikult segada. Angiox tuleb manustada intravenoosselt boolusena boolusena, millele järgneb ravimi infusiooni viivitamatu jätkamine kuni ravimi lõppu.

Ravimi erakordselt reaktiivse süstimise efektiivsust ja ohutust ei ole uuritud ja seepärast ei soovitata seda isegi lühiajaliste PTCA protseduuride puhul.

Bivalirudiini aktiivsuse hindamiseks saab kasutada aktiveeritud hüübimisaja indikaate (ABC).

ABC väärtuseks 5 minutit pärast bivalirudiini reaktiivset süstimist peaks olema 365 ± 100 sekundit. Kui see näitaja ei ületa 225 sekundit 5 minutit pärast ravimi manustamist, tuleb bivalirudiini uuesti manustada annuses 0,3 mg / kg.

Kui ABC väärtused ületavad 225 sekundit, ei nõuta selle indikaatori edasist kontrollimist, säilitades ravimi annuse 1,75 mg / kg / h.

Selleks, et vähendada riski saada madalate ABC-väärtuste hankimist, tuleb enne manustamist põhjalikult segada valmistatud kontsentraat ja lahjendatud lahus ning algannus tuleb kiiresti manustada.

Arteriaalset kateetrit saab eemaldada 2 tundi pärast bivalirudiini infusiooni peatamist, ilma ABC täiendava kontrollita.

Lapsed ja teismelised

Bivalirudiini ohutust ja efektiivsust alla 18-aastastel patsientidel ei ole uuritud.

Eakatel patsientidel tuleb olla ettevaatlik võimaliku, vanusega seotud, neerufunktsiooni languse tõttu.

Kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel

Rasketel neerupuudulikkus (GFR 5 cm, hematoom punktsioonikohas laeva (läbimõõt a, urtikaaria, lööve, seljavalu, valu kubemepiirkonnast süstekoha reaktsioonid (ebamugavustunne ja valu süstekohas), reperfusioonikahjustuse (aeglane reperfusiooni verevoolu või selle puudumine), katvus

- "kokkusurumise" sündroom, a

a - uimastite turustamisjärgsel perioodil registreeritud AE-d.

b - kompressiooni sündroom registreeriti turustamisjärgsel perioodil kui käsivarre hematoom komplikatsioon, mis tekkis bivalirudiini manustamisel radiaalarteri kaudu.

c - ägedate stendide tromboosi üksikasjade jälgimine on loetletud allpool toodud lõigus.

Verejooksu andmeid hinnati eraldi muudest kõrvalnähtudest (tabel 2).

Tabel 2. Verejooksu sagedus sõltuvalt nende lokalisatsioonist (bivalirudiin võrreldes hepariini + glükoproteiin IIb / IIIa inhibiitoriga)

Verejooksu lokaliseerimine

Bivalirudiin (n = 2994)%

Hepariin + glükoproteiin IIb / IIIa inhibiitor (n = 3008)%

Lepirudiin | Lepirudiin

Bivalirudiin, Ximelagatraan, Argatroban

Retsept:

R p.: Pulv. Lepirudini 0,05
D.D. Nr 1, flac.
S. 0,4 mg / kg i / v reaktiivi jaoks 15-20 s.

Farmakoloogiline toime:

Hirudiin on valk, mille molekulmass on 7 kDa ja mis esmakordselt leiti Hirudo medicinalis'e leetrite süljenäärmetest. Hirudiin, nagu hepariin, viitab otseselt veres toimivatele antikoagulantidele, kuid erinevalt trombiini otsestest inhibiitoritest. Hirudiin seondub selektiivselt trombiiniga ja inaktiveerib seda ilma antitrombiini III osalemiseta. Inhibeerimine on pöördumatu. Erinevalt hepariinist võib hirudiin pärssida verehüübiga seotud trombiini ja seega pärssida verehüüve kasvu. Hirudiin ei seostu trombotsüütide teguriga 4 ja seetõttu ei põhjusta trombotsütopeeniat.

Kasutusviis:

Lepirudiin manustatakse intravenoosselt. Algne annus: 0,4 mg / kg i / v reaktiivi kohta 15-20 s. Säilitusannus: 0,15 mg / kg / h. Kroonilise neerupuudulikkuse korral vähendatakse esialgset ja säilitusannust. Kreatiniini kliirens

Angioks: kasutusjuhend

Annustamisvorm

Lüofiliseeritud pulber intravenoossel manustamisel, 250 mg

Koostis

Üks pudel sisaldab

toimeaine - bivalirudiin trifluoroatsetaat (bivalirudiini järgi) 250 mg,

Abiained: mannitool, 0,5 M naatriumhüdroksiidi lahusega kuni pH 5,10-5,50, süstevett (valmistamiseks kasutatud 2,64% mannitoolilahusega ainult luua soovitud mahuni / mass ja käigus eemaldatakse lüofiliseerimisprotsessiga, ei kasutata doseerimisvormi lahusti), lämmastik (piisava inertse atmosfääri loomiseks, ainult töötlemiseks).

Kirjeldus

Lüofilisaat: poorsest massist valge kuni peaaegu valge värvusega, ilma nähtavate kummutamiseta

Valmislahus: lahus läbipaistvast kuni kergelt opalestseeruvast, värvitu kuni kergelt kollase värvusega, ilma nähtavate mehaaniliste lisanditeta.

Farmakoterapeutiline grupp

Antikoagulandid. Otsesed (otsesed) trombiini inhibiitorid. Bivalirudiin.

ATH-kood V01AE06

Farmakoloogilised omadused

Farmakokineetilised parameetrid on lineaarsed.

Imendumine: bivalirudiini biosaadavus intravenoossel manustamisel on täielik ja viivitamatu. Bivalirudiini keskmine tasakaalukontsentratsioon pärast konstantse intravenoosse infusiooni kiirusega 2,5 mg / kg / h on 12,4 μg / ml.

Jaotumine: Bivalirudiin jaotub kiiresti plasma ja rakuvälise vedeliku vahel. Jaotuse tasakaalukoormus on 0,1 l / kg. Bivalirudiin ei seondu plasmavalkudega (välja arvatud trombiin) ega punaste verelibledega.

Biotransformatsioon: eeldatakse, et bivalirudiin, nagu peptiid, läbib selle aminohapete katabolismi koos järgneva aminohapete kasutamisega organismis. Bivalirudiini metaboliseeritakse proteaaside, sealhulgas trombiini kaudu. Põhiline metaboliit, mis on saadud N-terminaalse järjestuse Arg3-Pro4 sideme lõhustamisel trombiini toimel, ei ole aktiivne, kuna trombiini katalüütilise aktiivse saidi afiinsus on kadunud. Umbes 20% bivalirudiini eritub muutumatul kujul uriiniga.

Tühistamine: kontsentratsiooni sõltuvust intravenoosseks manustamiseks aja jooksul kirjeldab hästi kahekambriline mudel. Tühjendamine on esimese astme protsess, mille lõplik poolväärtusaeg on 25 ± 12 minutit normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Vastav kliirens on 3,4 ± 0,5 ml / min / kg.

Maksapuudulikkuse: Farmakokineetika bivalirudiinile häirega patsientidel maksafunktsiooni pole uuritud, kuid oletatakse, et see ei ole muutunud, sest bvalirudiini mittemetaboliseeruvad maksa ensüümide, näiteks P450 isoensüümide.

Neerupuudulikkus: bivalirudiini süsteemne kliirens väheneb sõltuvalt glomerulaarfiltratsiooni kiirusest (GFR). Normaalse neerufunktsiooniga ja kergelt neerufunktsiooniga patsientidel on bivalirudiini kliirens sama. Mõõduka või raske neerupuudulikkusega patsientidel on kliirens umbes 80% ja dialüüsitavatel patsientidel ligikaudu 20% (tabel 1).

Tabel 1. Bivalirudiini farmakokineetilised parameetrid normaalse ja kahjustusega neerufunktsiooniga patsientidel.

Neerufunktsioon (SCF)

Eliminatsiooni poolväärtusaeg (minutites)

Normaalne neerufunktsioon (≥ 90 ml / min)

Kerge neerupuudulikkus (60... 89 ml / min)

Mõõdukas neerupuudulikkus (30... 59 ml / min)

Raske neerupuudulikkus (10... 29 ml / min)

Dialüüsi patsiendid (dialüüsi puudumisel)

Eakad patsiendid: bivalirudiini farmakokineetikat eakatel patsientidel hinnati osana farmakokineetilisest uuringust, sõltuvalt neerufunktsioonist. Selle patsiendi vanusegrupi jaoks on vajalik annust kohandada sõltuvalt neerufunktsioonist.

Kehakaal: bivalirudiini annust kohandatakse sõltuvalt kehakaalust mg / kg.

Sugu: sugutegureid ei mõjuta bivalirudiini farmakokineetika.

Pediaatriline populatsioon: kliinilises uuringus, kus osales 110 last (alates vastsündinud kuni 16-aastasest), kellele manustati perkutaanset intravaskulaarset protseduuri, hinnati ohutust, samuti bivalirudiini farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi profiile (TMC-BIV-07-01). Uuriti heakskiidetud ja kaalupõhist annust 0,75 mg / kg intravenoosseks manustamiseks, millele järgnes 1,75 mg / kg / h infusioon, ja farmakokineetilises / farmakodünaamilises analüüsis täheldati sarnast reaktsiooni täiskasvanutel, kuigi see normaliseerus kaalu järgi vastsündinute bivalirudiini kliirens (ml / min / kg) oli suurem kui vanematel lastel ja vähenes vanuse suurenemisega.

Ravim sisaldab bivalirudiiniga Angioks - selektiivne ja pöörduv otsene trombiini inhibiitor, mis seondub trombiini katalüütilise saidi, samuti vastava anioone seostumissaidist nii vaba ja fibriini seotud trombiini.

Bivalirudiin on üheahelaline polüpeptiid molekulmassiga 2180.19, mis koosneb 20 aminohappest ja põhineb hirudiini struktuuril. Trombiini otsese inhibiitorina inhibeerib bivalirudiin kõiki trombiini katalüüsitavaid ja indutseerivaid reaktsioone, sealhulgas fibriini moodustumist, hüübimisfaktorite V, VIII ja XIII aktiveerimist, valgu C ja trombotsüütide agregatsiooni aktiveerimist. Bivalirudiinil on kõrge selektiivsus trombiini suhtes, inhibitsiooni konstant (Ki) on 2,3 nM ja see ei nõua kaasfaktoreid.

Trombiinil on keskne roll trombide moodustumine lõhestades fibrinogeeni fibriini moodustumiseks monomeeride ja aktiveerides XIII hüübimisfaktor moodustamaks aktiivset faktorit XIII hüübimine et aitab moodustada kovalentseid võrkstruktuuride fibriini molekule, mille tulemusel moodustus stabiilne tromb. Trombiin aktiveerib ka hüübimisfaktorit V ja VIII, mis aitab kaasa trombiini edasisele moodustamisele ja aktiveerib trombotsüüte, stimuleerides nende agregeerumist ja graanulite vabanemist. Bivalirudiin inhibeerib kõiki neid trombiini toimeid.

bivalirudiiniga seostuma trombiini ja seega mahasurumiseks Viimasel aktiivsus on pöörduv trombiini lõhustab aeglaselt bivalirudiiniga Arg3-Pro4 side, mis viib taastamist funktsiooni aktiivse saidiga trombiini. Seetõttu esineb bivalirudiin täieliku mittekonkureeriva trombiini inhibiitorina, kuid aja jooksul muutub see konkurentsivõimeliseks inhibiitoriks, mis võib esialgu inhibeerida trombiini molekulide koostoimet teiste trombide substraatidega ja vajadusel inhibeerida hüübimisprotsessi.

Bivalirudiiniga suurendab aktiveeritud osalise tromboplastiini aja (APTT), trombiini aega (TV) ja protrombiini aja (PT) inimese normaalse plasma in vitro kontsentratsioonist sõltuv. Bivalirudiiniga ei põhjusta trombotsüütide agregatsiooni, erinevalt saadud seerumis patsiendilt sündroom, hepariini põhjustatud trombotsütopeenia / tromboosi ajalugu.

Tervetel vabatahtlikel ja patsientidel bivalirudiinil leitud antikoagulantsed sõltuvalt annusest ja kontsentratsioonist, millest annab tunnistust tõusu poolt aktiveeritud hüübimisajast (FAA), APTT, PT / rahvusvaheline normaliseerides suhte (INR) ja TV. Bivalirudiini intravenoosne manustamine põhjustab mõne minuti pärast mõõdetavat antikoagulantset toimet.

Büalbirudiinil on tromboosivastane toime perkutaanse transluminaalse koronaarse sekkumise (PTCA) ja stentimise ajal.

Bivalirudiini farmakodünaamilisi toimeid saab hinnata koagulatsioonivastase toime, sealhulgas ABC, mõõtmisega. ABC väärtus on positiivselt korrelatsioonis bivalirudiini annuse ja kontsentratsiooniga plasmas. ABC ei muutu ravi ajal kombinatsioonis glükoproteiin GPIIb / IIIa inhibiitoriga.

Olemasolevad andmed viitavad sellele, et bivalirudiin on ohutu ja kasulik hepariini poolt indutseeritud trombotsütopeenia ja hepariini poolt indutseeritud trombotsütopeenia sündroomi põdevatel patsientidel, kellel on trombootiline sündroom, kuid teave on piiratud.

Lapsed: TMC-BIV-07-01 kliinilises uuringus oli ASAT-ga mõõdetud farmakodünaamiline vastus täiskasvanute uuringu tulemustega kooskõlas. AST suurenes kõigil patsientidel, alates vastsündinutelt vanematele lastele, samuti täiskasvanutel, kellel oli bivalirudiini kontsentratsiooni suurenemine. AST võrreldes kontsentratsioonide andmetega näitab tendentsi täiskasvanutele madalama kontsentratsiooni ravivastuse kõvera suhtes võrreldes vanemate (6... 16-aastaste laste), nooremate laste (2-6-aastased) ja vanemate lastega võrreldes imikutega (31 päeva kuni 24 kuud) ja vastsündinuid (just sündinud kuni 30 päeva). Farmakodünaamilised mudelid on näidanud, et see efekt tuleneb vastsündinute ja imikute suuremast algtasemest ASAT kui vanematel lastel. Kuid kõikide rühmade (täiskasvanud ja kõik pediaatrilised rühmad) maksimaalsed AST väärtused lähenevad ligikaudu 400 sekundi jooksul samal tasemel AST-ga. AST kliinilist kasulikkust vastsündinutel ja lastel tuleb kaaluda ettevaatlikult, võttes arvesse nende evolutsioonilist hematoloogilist pilti.

Uuringus täheldati tromboosivastast mikroangiopaatiat (9/110, 8,2%) ja tüsistusi tõsise veritsuse kujul (2/110, 1,8%). Teised sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid alajäsemete impulsi nõrgenemine, kateetri sisestamise kohas aset leidnud hemorraagia, ebanormaalne pulss ja iiveldus (vastavalt 8,2%, 7,3%, 6,4% ja 5,5%). Viis patsienti olid madalaim pärast esialgse trombotsüütide arvu suurenemist 5 cm, hematoom laeva punktsioonikohas (läbimõõt

Bivalirudiin

Sisu

Ravimi Bivalirudiini farmakoloogilised omadused

Bivalirudiin on spetsiifiline trombiini otsese toime inhibiitor, mis seondub trombiini katalüütilise saidiga, samuti nii vaba kui ka seotud fibrinikreotiidi trombiini aniooniga seondumiskohale. Bivalirudiin toimib ainult trombiini (nii sirgjoonel kui ka seotud veres).
Trombiin mängib keskset rolli trombi moodustumise protsessis, fibrinogeeni lõhustamine fibrinmonomeeride moodustamiseks ja aktiveerivaks teguriks XIII, et moodustada aktiivne faktor XIIIa, mis soodustab fibriini molekulide kovalentsete ristsidemete moodustumist, mis viib püsiva trombi moodustumiseni. Trombiin aktiveerib ka faktorit V ja VIII, mis aitab kaasa trombiini edasisele moodustamisele ja aktiveerib trombotsüüte, stimuleerides nende degranulatsiooni ja agregeerumist. Bivalirudiin pärsib kõiki loetletud trombiini toimeid.
Bivalirudiini seondumine trombiiniga ja sellest tulenevalt selle aktiivsuse pärssimine on pöörduvad, kuna trombiin jagab aeglaselt bivalirudiini Arg3-Pro4-sideme vahel, mis viib trombiini aktiivse saidi funktsiooni taastumiseni. Seetõttu esineb bivalirudiin täieliku mittekonkureeriva trombiini inhibiitorina, kuid aja jooksul muutub see konkurentsivõimeliseks inhibiitoriks, mis suudab esmalt inhibeerida trombiini molekulide koostoimet teiste trompetikumidega ja vajadusel hüübimisprotsessi.
In vitro uuringud näitavad, et bivalirudiin inhibeerib nii lahustuvat (vaba) kui ka trombiini, mis on seotud fibriinküüniga. Bivalirudiin säilitab aktiivsuse ja ei neutraliseerita trombotsüütide poolt vabanevate ainete toimet.
Bivalirudiinil on kontsentratsioon ja annusest sõltuv antikoagulantne aktiivsus, mis väljendub aktiveeritud hüübimisaja (ABC), osalise trombiini aja (PTT), TB ja rahvusvahelise standardiseeritud suhte (INR) suurenemisega. Bivalirudiini antikoagulant-efekti kasutamisel on ilmnenud mõni minut.
Kliinilistes uuringutes on kindlaks tehtud, et bivalirudiin annab perkutaanse transkutaanse koronaarangioplastika (PTCA) ja stentimisprotseduuri ajal piisava antikoagulantsefekti. Tehti kindlaks bivalirudiini farmakokineetiliste parameetrite lineaarne iseloom PTCA ja stentimisega patsientidel.
Bivalirudiini biosaadavus täis / sisse. Bivalirudiini keskmine tasakaalukontsentratsioon pärast konstantse intravenoosse infusiooni kiirusega 2,5 mg / kg / h on 12,4 μg / ml. Bivalirudiin jaotub kiiresti vereplasma ja rakuvälise vedeliku vahel. Jaotuse maht tasakaalus olekus on 0,1 l / kg. Bivalirudiin praktiliselt ei seondu plasmavalkudega (välja arvatud trombiin) ja erütrotsüütidega.
Bivalirudiin peptiidina läbib selle koostisosade aminohapete katabolismi nende edasise kasutamise korral kehas. Bivalirudiini metaboliseeritakse proteaaside, sealhulgas trombiini kaudu. Peamine metaboliit ei oma farmakoloogilist aktiivsust. Umbes 20% bivalirudiini eritub muutumatul kujul uriiniga.
Kontsentratsiooni sõltuvust ajal sisselülitamise / sisestamise ajal kirjeldab kahe kambri mudel. Tühjendamine on esimese astme protsess, mille lõplik poolväärtusaeg on normaalse neerufunktsiooniga patsientidel 25 ± 12 min. Neerukahjustus on 3,4 ± 0,5 ml / min / kg.
Bivalirudiini farmakokineetikat maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud, kuid eeldatakse, et muutusi ei toimu, kuna bivalirudiini ei metaboliseeru koos maksaensüümidega, näiteks tsütokroom P450 isoensüümidega.
Bivalirudiini süsteemne kliirens väheneb sõltuvalt glomerulaarfiltratsiooni kiirusest. Normaalse neerufunktsiooniga ja väiksema kahjustusega patsientidel on bivalirudiini kliirens sama. Mõõduka või raske neerupuudulikkusega patsientidel on kliirens umbes 80% ja dialüüsitavatel patsientidel ligikaudu 20% (allpool esitatud tabel).
Bivalirudiini farmakokineetilised parameetrid normaalse ja kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel

Neerufunktsioon on hinnatud glomerulaarfiltratsiooni kiiruse järgi
Kliirens, ml / min / kg
Poolperiood

Normaalne neerufunktsioon (≥90 ml / min)

Väike neerupuudulikkus (60... 89 ml / min)

Mõõdukas neerupuudulikkus (30... 59 ml / min)

Raske neerupuudulikkus (10... 29 ml / min)

Dialüüsitavad patsiendid (väljaspool dialüüsi protseduuri)

Eakate patsientide bivalirudiini farmakokineetika võib muutuda seoses vanusega seotud neerufunktsiooni langusega, seetõttu võib osutuda vajalikuks annuse kohandamine, mis põhineb neerufunktsiooni seisundi hindamisel. Sugu alusel pole bivalirudiini farmakokineetika erinevusi.

Ravimi Bivalirudiini näidustused

Antikoagulantravi PTCA ja stentimise ajal.

Ravimi Bivalirudiini kasutamine

Bivalirudiin on mõeldud sissejuhatuseks. Ärge sisestage / m. Bivalirudiini peaks kasutama arst, kellel on PTCA kogemus. Kõik manustamisviisid aine ettevalmistamisel ja manustamisel tuleb läbi viia aseptilistes tingimustes.
Ravialale lisatakse 5 ml steriilset vett ja pudeli pööratakse ettevaatlikult, kuni pulber on täielikult lahustunud ja saadakse selge lahus.
Viaalist võetakse 5 ml p-ra ja lahjendatakse 50 ml mahuni glükoosiga 5% -lise r-rummiga või 0,9% naatriumkloriidi r-rumiga, et saada 5 mg / ml bivalirudiini lõppkontsentratsioon.
Kasutamata rr valatakse.
Lõppkontsentraat / lahjendatud lahus tuleb visuaalselt kontrollida lahustumata osakeste puudumise ja värvimuutuse suhtes. Kasutatavaid lahuseid sisaldavad lisandid on võimatu.
Valmis kontsentraat / lahjendatud lahus peab olema selge või kergelt opalestseeruv, värvitu kuni helekollane.
Bivalirudiiniga Soovitatav annus täiskasvanutele, sh eakatele, - 0,75 mg / kg kehakaalu kohta, mis sisestatakse / booli, millele järgnes kohene kandev / infusioon 1,75 mg / kg / h kogu revaskularisatsiooniprotseduuri jooksul. Kliinilise vajaduse korral võib infusiooni pikendada veel 4 tundi pärast PTCA protseduuri lõpetamist.
Neerufunktsiooni kahjustuse korral tuleb ravimi annus / infusioonikiirus korrigeerida. Eakatel patsientidel on vaja ravimit kasutada ettevaatlikult seoses võimalusega, et vanusega seotud neerufunktsiooni langus võib tekkida.
Bivalirudiini aktiivsuse hindamiseks võite kasutada indikaatorit ABC. ABC väärtus 5 min pärast bivalirudiini boolussüstimist on keskmiselt 365 ± 100 s. Kui ABC väärtus pärast 5 minutit pärast manustamist on väiksem kui 225 s, on vaja uuesti manustada annust 0,3 mg / kg.
Madalate ABC-väärtuste tõenäosuse vähendamiseks tuleb valmis kontsentraat ja lahjendatud bivalirudiin rr enne manustamist põhjalikult segada ja manustada kiiresti IV boolusesse. Kui ABC ületab 225 s, siis ei ole vaja täiendavat seiret nõuetekohase infusiooniga annuses 1,75 mg / kg.
Arteriaalset kateetrit saab eemaldada 2 tundi pärast bivalirudiini infusiooni peatamist, ilma ABC täiendava kontrollita.
Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on soovitatav kontrollida vere hüübimisaega, eriti ABC-d. Mõõduka raskusega neerupuudulikkusega patsientidel, kes olid kaasatud III faasi uuringusse (REPLACE-2), oli ABC väärtuseks 5 minutit pärast bivalirudiini boolus keskmiselt 366 ± 89 s. PTCA protseduuri lõpus oli nende patsientide keskmine ABC väärtus 355 ± 81 s.
Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus 30... 59 ml / min) tuleb infusioonikiirust vähendada 1,4 mg / kg / tunnis. Boolusannus jääb standardseks - 0,75 mg / kg. ABC väärtust tuleb jälgida 5 minutit pärast ravimi boolussüstimist. Kui ABC väärtus on alla 225 s, tuleb boolus uuesti manustada annuses 0,3 mg / kg ja kontrollida uuesti ABC-d 5 min pärast teise annuse boolust. Bivalirudiin on vastunäidustatud raske neerufunktsiooni häirega (glomerulaarfiltratsioonikiirus ≤ 30 ml / min) ja dialüüsi saavatel patsientidel.
Maksapuudulikkuse annuse korrigeerimine ei ole vajalik, sest bivalirudiini metabolism maksas on minimaalne.
Bivalirudiini ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel patsientidel ei ole kindlaks tehtud.
Tööriista võib kasutada kombinatsioonis trombotsüütide glükoproteiini IIb ja IIIa retseptorite inhibiitoritega.

Vastunäidustused ravimi kasutamisel Bivalirudiin

Bivalirudiin on vastunäidustatud veritsuse või suurenenud verejooksu riski tõttu hemostaasi kahjustuse ja / või pöördumatu verehüübimishäirete tõttu; ülitundlikkus bivalirudiini või ravimi teiste komponentide suhtes; raskete kontrollimatu hüpertensiooniga (arteriaalne hüpertensioon) ja subakuutse bakteriaalse endokardiidiga; raske neerupuudulikkuse korral (glomerulaarfiltratsiooni kiirus ≤ 30 ml / min), kaasa arvatud dialüüsi korral.

Ravimi Bivalirudiini kõrvaltoimed

Bivalirudiini kliinilise uuringu tulemuste põhjal saadud kõrvalnähtude andmed 6000 PTCA-ga läbinud patsiendi kohta, pooled neist patsientidest raviti bivalirudiiniga. Kõrvaltoimeid täheldati naistel sagedamini kui meestel ja üle 65-aastastel patsientidel kui noorematel patsientidel nii bivalirudiini kui ka hepariiniga ravitud võrdlusrühmas.
Verejooks
Olulised verejooks oli defineeritud kui mistahes nende veritsused on intrakraniaalne hemorraagia meie retroperitoneaalruum, verekaotus viib vereülekannete vajadust vähemalt 2 standardpaketid täisverd või erütrotsüütide või verejooks, mille tulemuseks on vähenenud hemoglobiini taset üle 3 g / dl või hemoglobiinisisalduse määramiseks täpsustamata veritsuskohas rohkem kui 4 g / dl (või hematokriti 12%).
Väiksemad verejooksud määratleti kui mis tahes verejooks, mis ei vastanud märkimisväärse verejooksu kriteeriumitele. Väiksemad verejooksud tekkisid väga sageli (≥1 / 10), olulised - tihti (≥1 / 100, kuid ≤1 / 10).
Teisejärguline ja suurte verejooksude tekkis palju harvemini ravitud patsientidel bivalirudiiniga kui võrdlus ravitud rühmas hepariin inhibiitor GPIIb / IIIa retseptorite suhtes. Kateetri asukohas esines kõige sagedamini verejooks (vt allolevat tabelit). Muud harvad lokaliseerimine verejooks (0,1%) oli lisatud mujale torke- ja retroperitoneaalruum, seedetrakt, kõrva, nina või neelu.
Andmed verejooksu lokaliseerimise kohta (bivalirudiin või hepariin + GPIIb / IIIa retseptori inhibiitor)

Olete Huvitatud Veenilaiendid

Kuidas saab taastada südame veresoonte manööverdamine?

Kuidas ravida

Täna vähe inimesi mõtlevad südame rütmi pärast südameatakist, mitu inimest elab pärast südamesse ümbersõitu ja muid olulisi asju, kuni haigus hakkab kulgema....

Kuidas peatada verejooks hemorroidid, mida teha haiguse raviks?

Kuidas ravida

Hemorroidid võivad ilmneda erinevate sümptomitega: sõlmede põletik, valu, ebamugavustunne. Kuid haiguse kõige iseloomulikum sümptom on aneedist tingitud verejooks, mis erineva intensiivsusega on haiguse igasuguse arenguga....